PNAS：一个“好坏参半”的消息: 阿尔茨海默病患者治疗新靶点是把“双刃剑”

多年来，科学家们一直意图通过小分子β-淀粉样不受体斑或tau不受体比如说来防治或用药阿尔茨海默症，但至今还没法有有效的用药方法。除了为人出名的 APOE 基因组除此以外，当TREM2变异被考虑到为另一个极为重要的不考虑到性因素时，学术研究职员立即想到将它作为一种新的解决病因的方法。但是最新的结果表明，通过小分子TREM2功用和介导TREM2所在的小中空巨噬细胞来用药老年痴呆症，也许是一个高于想象的棘手问题。TREM2基因组有正负双重抑止作用10月初9日的《美国国家科学院院报》PNAS刊发了来自华盛顿大学该大学的学术研究撰文。该撰文显示都未用药阿尔茨海默症的新药靶TREM2是一把双刃剑。TREM2正面的抑止作用在于：在病因的更早阶段，TREM2的存在倡导免疫系统的抑止作用，能可避免神经系统不受阿尔茨海默症最重要不受体——β-淀粉样不受体的侵害；但是TREM2也有抑止作用，即：在病因晚期，当神经系统显现另一个阿尔茨海默症的不受体质tau不受体的毒性比如说时，TREM2的存在让神经系统不受到的损害更大。虽然需要谨慎对待，小分子TREM2不受体仍可以作为防治或用药严重神经退行性病因的一种方法，学术研究职员同意医师可以在病因更早介导TREM2，到了里后期抑止它。活体实验室破译了这个谜团在潜意识剥夺和混乱的比如说症状显现之前，老年痴呆症病人神经系统里的淀粉样β白斑就开始演化成。这个时候许多老年人仍然始终保持着精神上的敏锐。淀粉样β白斑的存在增加了演化成tau不受体比如说的危险，而tau比如说是真正的摧残引擎。tau不受体比如说推断出的地方神经系统开始失踪。在神经系统里，TREM2不受体仅在免疫巨噬细胞如小中空巨噬细胞里被推断出。当发挥作用TREM2时，免疫巨噬细胞能够不受限制β-淀粉样白斑的传播。由于tau不受体在阿尔茨海默氏症进程里有重要的抑止作用，学术研究职员决定调查TREM2 对tau不受体的直接影响。学术研究职员运用携带人类tau不受体变异、亦会演化成有毒比如说的遗传工程组活体来做学术研究。他们摧残了其里一些活体的TREM2。这样所有的活体都有tau不受体比如说，但是只有一部分活体在小中空巨噬细胞里有TREM2基因组。在9个月初的活体里，存在tau不受体比如说和有TREM2基因组的活体神经系统之前明显加大，得益于有关潜意识的极为重要领域。没法有TREM2的活体损害显着减少。以致于他们惊讶的是，学术研究职员推断出两组活体tau不受体比如说用量上没法有显着差异。最重要的区别也许在于它们的免疫巨噬细胞对tau不受体比如说的反应。有TREM2基因组的活体小中空巨噬细胞是活跃的，扣留帮助抵抗病因的化合物，但在这种但亦会，附近的大脑亦会不受伤和失踪。没法有TREM2的活体小中空巨噬细胞活动没法那么活跃，大脑相对能残存一些很久。如何理解和运用双刃剑由此可见，同样的免疫巨噬细胞即可以直接参与保护神经系统大脑，也亦会倡导阿尔茨海默氏症的神经损害。学术研究职员认为小中空巨噬细胞的介导也许在不同的环境里起着并不不同的抑止作用。阿尔茨海默氏症自淀粉样不受体开始，活跃的免疫巨噬细胞能抵抗淀粉样不受体的侵害。这也就是为什么TREM2变异过热后功用越少，免疫巨噬细胞越弱，阿尔兹海默症的不考虑到性越高。但是，一旦病因成效，tau不受体挤满后，介导小中空巨噬细胞对大脑就沦为有害的了。通讯作者Did Holtzman大学教授指出：“当病人的神经系统刚开始挤满淀粉样不受体时，你也许需要更早介导小中空巨噬细胞。如果他们之前显现迥然不同症状，那么就之前在病因演进的过程里了，所以你也许要抑止小中空巨噬细胞。然而，在开始提问如何将这些初衷用在人体之前，我们需要在动物模型里进行彻底的测试。”零碎记事：Cheryl E. G. Leyns， et al. TREM2 deficiency attenuates neuroinflammation and protects against neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. PNAS， 2017.